脐带早已被证明是间充质干细胞的优质来源之一,但它的现实身份仍然在“医疗垃圾”和“生物资源”间摇摆。而外泌体在刚被发现时,也被普遍认为是细胞代谢所产生的"排泄物"。
但随着外泌体研究的深入,科学家发现它是参与细胞间物质与信息传递的重要一环。对外泌体的研究兴趣也日益增长,主要集中在疾病诊断和细胞治疗领域。
而由于脐带间充质干细胞具备采集方便、增殖能力强和免疫原性低的优势,其分泌的外泌体常被用于再生医学和各种疾病的治疗研究。
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脐带间充质干细胞概述
间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是一类来源于发育早期中胚层的多能干细胞,是目前研究最多、最重要的成体干细胞之一。
MSCs广泛存在于全身多种组织中,并可在体外培养扩增,可在特定条件下分化为包括神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、脂肪细胞在内的多种细胞,连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。
与其他来源的MSCs相比,来源于脐带的MSCs具有采集方便、无伦理争议、免疫原性低、自我更新快、倍增速度稳定和增殖能力强等特点。因此,脐带MSCs适合用于临床研究和应用,是细胞治疗和再生医学的首选。
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外泌体概述
外泌体(exosome, EXO)是一类直径30-100nm的微小囊泡,可以将脂类、碳水化合物、蛋白质、mRNA、miRNA和DNA等生物分子从一个细胞传递到另一个细胞,从而交换遗传信息、重编程宿主细胞,进行细胞间通讯。
“外泌体”一词在1981年由Trams等人首次提出。由于其强大的生物活性和细胞功能,外泌体现在被作为一种无细胞治疗方案受到研究者的广泛关注。
外泌体治疗的主要优势包括:
免疫原性比细胞更低
内容物稳定易保存
可通过改变细胞环境调节外泌体功能
易于量产。
外泌体应用的主要难点包括:
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脐带MSC-EXO临床应用的初步尝试
在脐带来源MSC-EXO的研究报道中,其具有低免疫原性、强大的组织修复和免疫调节作用,还拥有更显著的安全性。
脐带MSC-EXO对肾脏和肝脏没有不良影响。其他如全身过敏反应、溶血、热原、血液学指标、血管和肌肉刺激等证据均支持它作为一种安全的治疗介质。还有研究证明,脐带MSC-EXO可以促进细胞增殖和保护细胞免受过氧化氢诱导的凋亡。
眼科疾病
特发性黄斑裂孔(MH)是视力障碍的原因之一。Zhang等研究者在标准的玻璃体切割术联合内界膜剥离后,对7名大直径难治性MH患者进行了玻璃体内注射脐带MSC、脐带MSC-EXO、空气填充等治疗。结果,6名患者裂孔闭合,其中5人最佳矫正视力得到改善。这项研究表明,常规玻璃体切割术联合MSC-EXO和MSC可以改善难治性MH手术的解剖学和视力表现。Yu等人的研究比较了玻璃体内注射脐带MSC-EXO和MSC,观察到脐带MSC-EXO就像MSC一样能抑制细胞凋亡和炎症反应。
肾脏疾病
研究者发现,脐带MSC-EXO在体外和体内,对抗癌化疗药物顺铂诱导的肾毒性都具有治疗作用。在一项研究中,检查了脐带MSC-EXO预处理对顺铂诱导的肾毒性预防的作用。结果表明自噬在减轻组织损伤中有重要作用,而脐带MSC-EXO预处理可引起自噬激活,减少细胞凋亡和炎症反应。因此,脐带MSC-EXO可以被视为顺铂副作用的预防策略。
阿尔茨海默病
炎症性肠病
神经性疼痛
周围神经损伤可引起神经性疼痛。Shiue等人的研究发现,将脐带MSC-EXO鞘内施用至L5 / 6脊神经结扎中,外泌体可在背根神经节、同侧L5脊背角和周围轴突中归巢。脐带MSC-EXO还可通过调节细胞因子表达,逆转脊神经结扎引起的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏。脐带MSC-EXO的归巢能力、抗炎作用及再生特性使其成为治疗神经损伤疼痛的候选。
胰腺导管腺癌
脊髓损伤
M1巨噬细胞分泌炎性细胞因子,破坏宿主细胞。M2巨噬细胞通过产生IL-4和IL-10细胞因子抑制炎症性免疫反应,促进血管生成并清除坏死部分。研究表明,脐带MSC-EXO在脊髓损伤的治疗中可诱导M1向M2表型转化并改善性能,这种转化减少了炎性细胞因子。
肝脏疾病
心脏疾病
创伤愈合
2型糖尿病
研究表明,脐带MSC-EXO增加了2型糖尿病模型大鼠骨骼肌中的葡萄糖摄取,并减少了糖原分解,以维持止血功能。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病机制。脐带MSC-EXO可以通过促炎性细胞因子,促进组织的胰岛素敏感性。此外,脐带MSC-EXO还通过抑制STZ诱导的β细胞凋亡来提高胰岛β细胞的胰岛素水平。
子痫前期
移植物抗宿主病
L. Wang等人的研究发现,在造血干细胞移植大鼠模型中,脐带MSC分泌的细胞外囊泡(包括外泌体和微泡)显著降低了急性GVHD的表现并增加了大鼠存活率。此外,抗炎细胞因子(IL-10)升高,炎性细胞因子(IFN-γ,IL-2和TNF-α)降低,表明细胞外囊泡通过调节免疫发挥了治疗作用。
近几年,关于外泌体的研究文章数量呈井喷式发展,无论是提取制备工艺还是作为一种治疗制剂和药物,或者作为疾病的新型诊断标志物,都有了长足的发展。外泌体有希望成为人们通向健康大门的桥梁。
乘干细胞之东风——火爆“外泌体”的崛起